Muški infertilitet: Uticaj kongenitalnih i genetičkih anomalija na infertilitet

Infertilitet je „nemogućnost seksualno aktivnog para“ da, bez upotrebe kontracepcije, postigne trudnoću za 6 ili 12 meseci u zavisnosti od starosti para. Fertilni partner može kompenzovati smanjenu plodnost muškarca. 15% parova traži pomoć.

Najčešći uzroci muškog infertiliteta : idiopatski muški infertilitet, urogenitalna infekcija, nespušteni testisi, pomećaji ejakulacije, varikocela, genetski faktori i druge abnormalnosti.

Uticaj kongenitalnih i genetičkih anomalija na infertilitet

Kongenitalne abnormalnosti reproduktivnih organa muškaraca i infertilitet : Razlikujemo anomalije testisa ( tokom faze spuštanja testisa razlikuju se 4 faze : nefrogeni deplasman, intraabdominalna faza, intrakanalikularna faza i skrotalna faza i fiksacija za dno skrotuma). Nespušteni testis – kriptorhizam, gde se razlikuju retencija testisa i ektopični testis.

Anomalije duktalnog testisa : nedostatak eferentnih duktula, nedostatak epididimisa, ciste epididimisa, nedostatak distalnog dela epididimisa, izduženi i ugaoni epididimis, prekid kontinuiteta semevoda i anomalije semenih kesica, prostatičnih i pratećih žlezda.

Anomalije penisa : agenezija penisa, mikropenis, ekstrofične anomalije, urođene krivine penisa, hipospadija.

Anomalije skrotuma : varikocela.

Genetski poremećaji u infertilitetu : Hromozomske promene mogu biti numeričke ( aneuploidije i poliploidije) ili strukturne (delecije, duplikacije,inverzije i translokacije). Razlikujemo u zavisnosti na kom hromozomu se javljaju, autozomopatije i gonozomopatije.

Aneuploidije se javljaju usled nerazdvajanja homologih hromozoma u I fazi mejotičke deobe ili zaostajanjem i gubitkom hromozoma prilikom njihovog kretanja u anafazi. Tada dolazi do pojave da se hromozomski set poveća ili smanji za jedan ili više hromozomskih parova (monozomija, trizomija, tetrazomija).

Poliploidije su promene u broju hromozoma koja zahvata čitav hromozosmki set i dovodi do povećanja čitavog haploidnog broja hromozoma. Za čoveka su karakteristične triploidije i tetraploidije, ali poliploidije nisu inkompatibilne sa rastom i  razvojem pripadnika ljudske vrste, za razliku od aneuploidija. Strukturne aberacije su posledice prekida i poremećaja linearnog kontinuiteta hromozoma. Mogu se javiti spontano, pod genetičkom kontrolom ili indukovano dejstvom različitih fizičko-hemijskih i bioloških mutagenih agenasa koji povećaju stopu prekida iznad prirodnog spontanog nivoa.

Delecije predstavljaju kada se na hromozomu desi jedan ili dva prekida, a prekinuti deo se izgubi.  Duplikacije predstavljaju  višak genetičkog materijala, one dovode do monozomija i trizomija. Translokacije predstavljaju kada prekinuti delovi hromozoma, zamene mesta. Inverzije nastaju kao posledica dva prekida na jednom hromozomu pri čemu se prekinuti deo ne gubi već se samo okrene za 180 stepeni.

Aberacije polnih hromozoma za razliku od aberaciija na autozomima, imaju značajno blaže efekte u smislu njihovog fenotipskog ispoljavanja. Najznačajniji efekat ovih aberacija je infertilitet ili smanjenja fertilna sposobnost. Hromozomske aberacije se javljaju kod novorođenčadi sa učestalosti od 0.6% do 1%, dok se u populaciji infertilnih muškaraca javljaju od 2% do 8%.

Najčešće gonozomopatije :

1. KLINEFELTEROV SINDROM ( XXY se karakteriše gonadnom disgenezom, visokim vrednostima gonadotropina i ginekomastijom kao vodećim simptomima. Učestalost je 1:800 do 1:1000 kod novorođenih dečaka. Spermatogeneza može biti očuvana, ali oplodna moć ovih muškaraca je jako retka. Psihoseksualna orijentacija je očuvana prema ženskom polu, libido i potencija su najčešće smanjeni ali je moć erekcije i ejakulacija očuvana). Sterilnost je skoro redovan simptom, uglavnom je to azoospermija ili jako retko oligoastenoteratozoospermija gradus 3. Kada je fertilnost očuvana, radi se o slučajevima sa mozaicizmom kod kojih dominira kariotip 46 XY u većini ćelija. Uglavnom su najčešći simptomi pored glavnih: ginekomastija, blaga oligonefrija, visok rast, piskav glas, slabija dlakavost tela. Pridružene bolesti su najčešće : dijabetes, maligna oboljenja, hipotireoza, ulkulsna bolest želudca. Dijagnoza se postavlja kliničkim, laboratorijskim ispitivanjima, citogenetskom analizom kariotipa a lečenje je simptomatsko.
2. SINDROM XX MUŠKARACA ( klinička slika ovih muškaraca slična je kao kod KS, osim što su nešto niže visine i nešto manjih dimenzija testisa. Incidenca ovog sindroma je oko 1:20000 do 1:25000). Smatra se da je uzrok usled nepravilnog crossing overa između gonozoma X i Y tokom mejotičke deobe, kada jedan od X polnih hromozoma u alelnom paru ima determinisani genski lokus za TDF koji je karakterističan za Y gonozom, koji dovodi do normalnog razvoja muških genitalija. Razlikujemo XX muškarce sa ili bez TDF.
3. SINDROM 45 X MUŠKARACA ( koji nastaje usled loma Y polnog hromozoma te genski lokus za TDF se prebacuje na jedan od autozoma, a kariotip takvih muškaraca je 45X. Ovaj sindrom se jako retko dešava).
4. SINDROM 47 XXX MUŠKARCI (ovaj sindrom za sada ima samo 2 muškarca sa ovakvim rasporedom hromozoma). Smatra se da nastaje kao posledica nepravilne razmene genetskog materijala kod oca u toku mejoze, a kod majke zbog nepravilnog razdvajanja te je gamet koji ulazi u oplodnju sa 24 hromozoma ( 22 autozoma i 2 polna). Psihofizički osobe sa ovakvim poremećajem su osobe muškog pola.
5. DVOSTRUKI Y SINDROM ( nešto su viši, i imaju problema sa aknama  na koži lica kao i sa kardiološkim tegobama. Oni imaju normalne razvijene spoljne genitalije, nešto manji testis, lošiju spermatogenezu  ili potpuni izostanak sazrevanja muških polnih ćelija, što dovodi do infertiliteta). Muškarci sa ovim sindromom su skloni lažima, prevarama…krađama. Uzrok nastanka ovog sindroma je poremećaj u drugoj mejotičkoj deobi polnih ćelija muškaraca obično mlađe životne dobi koje imaju diploidan broj hromozoma i 2Y gonozoma i koje nakon spajanja sa normalnom oocitom daju embrion sa 47XXY.
6. PERICENTRIČNA INVERZIJA Y POLNOG HROMOZOMA (veoma retka pojava koja se podjednako dešava i kod fertilnih i infertilnih muškaraca. Ako se isključe svi ostali mogući uzroci poremećaja spermatogeneze i ako se utvrdi inverzija Y gonozoma, onda se može smatrati da je inverzija odgovorna za poremećaj spermatogeneze).
7. MIKRODELECIJA Y POLNOG HROMOZOMA (U poslednje vreme se jako često dovodi u vezu sa infertilitetom. Genski lokus Yq11,23 označen je kao AZF faktor azoospermije. Usled postojanje delecija na ovom lokusu, dolazi do težih poremećaja spermatogeneze. Kod ovih muščaraca dijagnoza je oligoastenoteratozoospermija gradus 3 ili azospermija. Na ovom lokusu imamo tri subregiona AZFa, AZFb, i AZFc .Delecije ovih subregiona dovode do različitih poremećaja u spermatogenezi, delecija na AZFa dovodi do smanjenja broja Sertolijevih ćelija i pojave SCOS (Sertoly Cell only Syndrome), delecije na AZFb udružene sa potpunim izostankom spermatogeneze i na kraju delecije AZFc dovode do prekida sazrevanja postmejotičkih polnih ćelija).
8. BALANSIRANE TRANSLOKACIJE ( jako su retki poremećaji i dovode do teških dijagnoza od oligoastenozoospermije do azoospermije. Najčešće su Y,14 translokacije sa inaktivacijom centromere i obično su udružene sa pojavom akrocentričnih autozoma).

Najčešće autozomopatije:

1. CISTIČNA FIBROZA (CFTR gen lociran na hromozomu broj 7., odgovoran za sintezu transmembranskog glikoproteina koji se nalazi na membranama epitelnih ćelija pankreasa, bronha, nazofaringealne sluznice. CF je nasledna bolest koja nastaje usled velikog broja mutacija na CFTR lokusu. Pored glavnih poremećaja respiratornog i gastrointestinalnog trakta, takođe se dešava i atrezija vas deferensa u tkivu testsisa. S obzirom da se ovo oboljenje prenosi recesivno, neophodno je da su oba partnera  nosioci, da bi došlo do ispoljavanja bolesti kod potomka, sasvim je logično testiranje oba partnera na ovu bolest. Ranije se atrezija semenih kanala, lečila isključivo hirurškim putem, sada usled razvoja ICSI metode, dovoljno je da se punkcijom aspirira dovoljan broj spermatozida koji će biti upotrebljen u postupku vantelesne oplodnje. ICSI metoda je postupak vantelesne oplodnje, koji se koristi kod lošijih nalaza spermograma, i na taj način prevazilazi prepreku za dobijanje potomstvo. Za ICSI metodu neophodno je svega par spermatozoida, jer se direktno ubrizgava spermatozoid u jajnu ćeliju, za razliku od konvecionalnog IVF kod kojeg spermatozoid treba da dopliva do jajne ćelije.
2. ROBERTSONOVA TRANSLOKACIJA ( nastaju najčešće izmedju akrocentričnih autozoma 13,14,15,21 i 22.  Dovode do težeg oblika oligoastenoteratozoospermije ili azoospermije. Često se dešava da i kad dođe do fertilizacije, desi se pobačaj u prvom trimestru trudnoće. RT se mogu preneti na muško potomstvo, zato je neophodno informisati partnera o potencijalnom nasleđivanju pre postupka VTO. Metoda izbora takođe je ICSI.

        *Kartegenerov sindrom – jako redak sindrom, ali ne zna se i dalje uzrok nastanka. Kod ovog sindroma uočavamo normalan broj spermatozoida ali imamo izostanak pokretnih spermatozoida. Prenosi se na potomstvo, kao i to da ni metodom ICSI nije došlo do željenje trudnoće.

Potrebno je obezbediti standarni kariotip kod svih pacijenata sa nalazom spermograma, gde se beleži manje od 10 miliona spermatozoida po ml.

Detekcija genetskih anomalija se vrši : Citogenetičkom detekcijom hromozomskih abnormalnosti I indentifikacijom gena ( hibridizacija i PCR).

_{Objavljen: 1. septembar 2022. godine, ažuriran: 29. mart 2024. godine}

Uticaj kongenitalnih i genetičkih anomalija na infertilitet – Literatura :

1. _{Emery s Elements of human genetics – Peter Turnpenny, Sian Ellard}
2. _{Infertilitet muškaraca- Medicinski fakultet, Novi Sad}
3. _{NCBI, Y-Chromosome Microdeletions: A Review of Prevalence, Screening, and Clinical Considerations, Matthew J Rabinowitz,1 Phillip J Huffman,1 Nora M Haney,1 and Taylor P Kohn1 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7886244/}